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    • 专利摘要:

    公开号:WO1986007053A1
    申请号:PCT/EP1986/000304
    申请日:1986-05-20
    公开日:1986-12-04
    发明作者:Wilhelm Hoerrmann
    申请人:Wilhelm Hoerrmann；
    IPC主号:C07D207-00
    专利说明:
    [0001] Arzneimittel, die Derivate des Prolin oder Hydroxyprolin enthalten
    [0002] Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das als Wirksubstans mindestens ein Derivat des Prolin oder Hy- droxyprolin, bevorzugt ein N-Alkyl-Derivat des Prolin oder Hydroxyprolin, insbesonders das N-Hethyl-Derivat des Prolin oder Hydroxyprolin oder desaen pharmazeutisch annehmbaren Abkömmling, ggf, zusammen mit übliohen Trägern und/oder Hilfsmitteln, enthält. Dabei ist zu beachten, daβ das Derivat des Prolin oder Hydroxyprolin in der L oder D Konfiguration vorliegen kann, daβ es sich bei dem Derivat des Hydroxyprolin um das cis oder trans Isomere handeln kann, und daß sich die Hydroxylgruppe des Derivates des Hydroxyprolin an verschiedenen C Atomen des Ringes von C 3 bia C 5 befinden kann.
    [0003] Die Erfindung betrifft weiterhin ein Derivat des Prolin, nämlioh das N-Methyl-L-prolin.
    [0004] Die Erfindung betrifft weiterhin zwei Derivate des Hydroxyprolin, nämlich das S-Methyl-cis-4-hydroxy-L-prolin und das H-Methyl-trana-4-hydroxy-L-pxolin.
    [0005] Die Wirkung der Arzneimittel kann durch die Zugabe von N-Methyl-glycin gesteigert werden.
    [0006] Dieser Substans kommt auch eine Eigenwirkung zu,
    [0007] (N-Methyl-glycin wird in der Literatur auch als Sarkoain bezeichnet.) Strukturformeln der aufgeführten Verbindungen:
    [0008] Ho
    Alle Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden,
    [0009] Beiapielhaft wird dies für cis und trans- N-Methyl-4-hydroxy-L-prolin und ihre Hydroohloride erläutert:
    [0010] Man geht vom cis oder trana-4-hydroxy-L-prolin aus, die beide bekannte Sübstanzen und im Handel erhältlich aind. Hierauf wird in Wasser mit 1.17 Aeq Pormaldehydlöaung (37%ig) reduktiv methyliert durch Hydrieren in
    [0011] Gegenwart von 5 % Pd auf Kohle bei Raumtemperatur bis zum Stillstand der H2-Aufnahme (45-60 Min.).
    [0012] Das duroh Eindampfen isolierte Rohprodukt wird noch durch ümkriatallisieren aua Ethanol/Wasaer 8:2 gereinigt,
    [0013] Analysendaten von N-Methyl-cis-4-hydroxy-L-prolin:
    [0014] Aspekt: Praktisch farblose, nadelförmige Kriatalle, Zeraetzungspunkt: Bei ca, 180° G (nioht exakt reproduGehalt: 99,6 % ( HCl O4) zierbar)
    [0015] Analysendaten von H-Methyl-trans-4-hydroxy-L-prolin: Aapekt; Praktisch farblose, nadelförmige Kriatalle. Zeraetzungspunkt: 239,5 bis 241 ° C.
    [0016] Gehalt: 104 % (HGl O4)
    [0017] Die Hydrochloride der obigen Verbindungen werden durch Läsen der N-Methyl-Verbindungen in aequivalenter Menge verdünnter Salzsäure und Eindampfen zur Trockene erhalten, Analyaendaten von N-Methyl-4-hydroxy-L-prolin-Hydrochlorid.
    [0018] Aspekt : Praktiach farbloses Pulver.
    [0019] Schmelzpunkt: 177 bis 179° C.
    [0020] Gehalt: 100,1 % (Ag No3)
    [0021] Analysendaten von N-Methyl-trans-4-hydroxy-L-prolin-Hydroc
    [0022] Aspekt: Praktisch farbloses Pulver, Schmelzpunkt: 181 bis 183° C zera, Gehalt: 99,6 % (Ag NO3) Die Ergebniase, die bisher bei Krebs und Viruserkranktingen, bei Erkrankungen des Gefäß- und Nervensystems medikamentös therapeutisch erzielt werden können, lassen vielfach in hohem Maße zu wünschen übrig, sei es, daß die Wirkungen zu gering, die Nebenwirkungen aber zu hoch sind. Der Erfindung liggt daher die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel zur Verfügung zu atellen, das bei weniger Nebenwirkungen, die genannten krankhaften Veränderungen in einem besseren Maße lindern oder heilen kann. Diese Aufgabe wird duroh ein Arzneimittel dieser Art gelöst.
    [0023] Die erfindungagemäßen Arzneimittel können die Derivate des Prolin und Hydroxyprolin auch in Porm von pharmazeutisch verträglichen Abkömmlingen enthalten, besonders aolohe, die im Körper in die freie Form der Derivate übergehen. Dazu ge hören insbesondere Alkalisalze, Erdalkalisalze, Säαreadditionssalze, Ester, Amide und Ether von Prolin bzw. Hydroxyprolin und deren N-Alkyl-derivaten sowie Oligo-und Polypeptide davon.
    [0024] Die erfindungsgemäßan Arzneimittel werden in grundsätzlich gleicher Weise verabreicht wie die gewöhnlichen Aminosäuren, also bevorzugt peroral oder intravenös, bzw. zentralintravenös. Auoh die Zufuhr in Tabletten, Dragees, lnjektions- und Infusionslöeungen ist die gleiche.
    [0025] Auch die Dosierung liegt im üblichen Aminosäurenbereich, wobei man 0,01 - 0,1 g/kg pro Tag zugrunde legen kann.
    [0026] Die für alle Aminosäuren geltenden Kontraindikationen sind auch hier zu beachten.
    [0027] Die pharmazeutische Herstellung und Verarbeitung erfolgt in allgemein üblioher Weise und berücksichtigt die gesetzlichen Bestimmungen in Hinsicht auf Substanzreinheit, Sterilität, Pyrogenfreiheit u.s.w. Ala Beispiel für die ausgezeichnete Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf Krebszellen sind die nachfolgenden Untersuohungen an Zellkulturen aufgeführt: Bei diesem "stem oell assay" eines Astrocytoms menschlicher Herkunft wird die Zahl der Kolonien, die der Tumor bildet, quantitativ erfaßt. Je niedriger also die Zahl, desto stärker die Wirkung. Im vorliegenden Versuch wurde Sarkoein als freie Base, sowie N-Methyl-cia-4-hydroxy-L-prolin und N-Methyl-trans-4-hydroxy-L-prolin, beide als Hydrochlorid, verwendet. Die Gewichtsangaben sind Mikrogramme.
    [0028] Kontrolle ohne Zusatz 814
    [0029] Kontrolle 10 Sark 598
    [0030] 100 Methyl trans + 10 Sark 285 10 Methyl trans + 1 Sark 450
    [0031] 1 Methyl trans + 0,1 Sark 544
    [0032] 100 Methyl cis + 10 Sark 300
    [0033] 10 Methyl cis + 1 Sark 320
    [0034] 1 Methyl cis + 0,1 Sark 280
    [0035] Ergebnis: Während bereits der Zusatz von Sarkosin zu einer Reduzierung der Kolonienbildung führt, wird dieser Effekt wesentlich verstärkt durch die Zugabe der N-Methyl-Derivate des Hydroxyprolins. Als ganz besonders bemerkenswert ist hervorzuheben, daß das eis Isomere seinen tumorhemmenden Effekt selbst noch dann voll beibehält, wenn die Wirkstoffmenge auf ein Hundertstel reduziert wird.
    权利要求:
    Claims Patentansprüche.
    1. Arzneimittel, enthaltend als Wirksubstanz mindestens ein Derivat des Prolin oder Hydroxyprolin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Abkömmling, ggf. zusammen mit übliohen Trägern und/oder Hilfsmitteln.
    2, Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daβ es sioh um N-Alkyl-Derivate des Prolin oder Hydroxyprolin handelt.
    3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 - 2, dadurch gekennzeichnet, daβ es aich um die N-Methyl-Derivate des Prolin oder Hydroxyprolin handelt.
    4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 - 3, wobei es sich um die L oder D Konfiguration der Derivate des Prolin oder Hydroxyprolin handelt,
    5. Arzneimittel nach einem der Anaprüohe 1 - 4, wobei es sich um das cis oder trans Isomere der Derivate des Hydroxyprolin handelt.
    6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 - 5, wobei sich die Hydroxylgruppe der Derivate des Hydroxyprolins an verschiedenen C Atomen des Ringes von C 3 bis C 5 befindet.
    7. Ein Derivat des Prolin, gekennzeichnet durch folgende Bezeichnungt H-Methyl-L-prolin.
    8, Ein Derivat des Hydroxyprolin, gekennzeichnet durch folgende Bezeichnung: N-Methyl-cis-4-hydroxy-L-prolin.
    9. Ein Derivat des Hydroxyprolin, gekennzeichnet durch folgende Bezeichnung: N-Methyl-trans-4-hydroxy-L-prolin.
    10.Unterstützung der Wirkung eines Arzneimittels nach den Ansprüchen 1 - 6, durch die Zufügung von N-Methyl-glyoin,
    11.Arzneimittel, bzw, Substanzen nach einem der Ansprüche
    1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäuren in for ihrer Säureadditionasalze vorliegen.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE3518078A1|1986-11-20|
    EP0223850A1|1987-06-03|
    EP0223850B1|1990-04-11|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-12-04| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BR JP US |
    1986-12-04| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1987-01-20| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1986904120 Country of ref document: EP |
    1987-06-03| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1986904120 Country of ref document: EP |
    1990-04-11| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1986904120 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3518078.1||1985-05-20||
    DE19853518078|DE3518078A1|1985-05-20|1985-05-20|Arzneimittel, die derivate des prolin oder hydroxyprolin enthalten|DE19863670288| DE3670288D1|1985-05-20|1986-05-20|Arzneimittel, die derivate des prolin oder hydroxyprolin enthalten.|
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